Definition

Was ist Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose ?

Mukoviszidose ist eine angeborene & nicht ansteckende Stoffwechselkrankheit.

Ursache hierfür ist eine genetische Veränderung (Mutation) im sogenannten „CFTR-Gen“ auf dem Chromosom 7.1, 2

Dabei steht CFTR für den englischen Begriff „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator“.1 Hierbei handelt es sich um ein Protein, das wie ein Kanal in die Oberfläche bestimmter Körperzellen eingebettet ist. Dieser Kanal sorgt normalerweise für das Salz-Wasser-Gleichgewicht einer Zelle.1

Ist der Kanal aber fehlerhaft oder gar nicht vorhanden, führt das gestörte Salz-Wasser-Gleichgewicht zu einer Verdickung von Körperflüssigkeiten (Sekreten) insbesondere in der Lunge, der Bauchspeicheldrüse und Leber, den Geschlechtsorganen und im Darm. 1, 2
Daraus leitet sich auch „Mukoviszidose“ als Name ab.
(Lateinisch: mucus ‚Schleim‘, und viscidus ‚zäh‘ bzw. ‚klebrig‘). In Deutschland sind ca. 6.500 Patient*innen mit Mukoviszidose registriert (Stand 2019).3

ursachen

Wie entsteht
Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose ?

Mukoviszidose ist eine Erbkrankheit, die auf eine Veränderung (Mutation) im CFTR-Gen auf Chromosom 7 zurück­zu­führen ist.1
Diese Mutation führt zu einer Fehlfunktion oder dem Fehlen der Chloridkanäle, die normalerweise den Salzhaushalt der Zellen und die Zusammensetzung von Drüsensekreten regulieren.1
Dadurch kommt es zu einem veränderten Salzgehalt in den Drüsensekreten: Diese werden zähflüssig, was zu Funktions­störungen in vielen Organen, insbesondere der Lunge, der Bauchspeicheldrüse und des Darms, aber auch der Leber und der Geschlechtsorgane führen kann.1, 2

Symptome

Was sind bei Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose typische Symptome?

Der Krankheitsverlauf und damit auch die Symp­tome können bei Mukoviszidose recht unterschiedlich sein. 1,2
Bei Mukoviszidose werden die Beschwerden vorwiegend durch den zähen Schleim verursacht, weshalb die häufigsten Symptome die Atemwege (insbesondere die Lunge) oder das Verdauungssystem (Bauchspeicheldrüse und Darm) betreffen.2

Symptome der Atemwege

Aufgrund des zähflüssigen Schleims in der Lunge kann dieser nicht gut abtransportiert bzw. abgehustet werden, und die Selbstreinigungs­funktion der Lunge, die mukoziliäre Clearance, wird gestört.2 Es kommt häufig zu Atemnot, die Lungen­funktion wird langfristig ein­geschränkt und das Infektionsrisiko ist erhöht, vor allem für den Erreger Pseudomonas aeruginosa.2 

Immer wiederkehrende Infektionen mit Bakterien, Pilzen oder anderen Krankheitserregern führen zu dauerhaft entzündeten Atemwegen.2 Aufgrund dieser Belastung kommt es langfristig zu einer Zerstörung der Lungenstruktur.2 Atemnot und eine Sauers­toffunterversorgung des Körpers können sich u. a. in der Ausbildung von sogenannten Uhrglasnägeln und Trommel­schlägel­fingern (Verformungen und Verdickungen der Fingernägel) zeigen.1,3

Neben der Lunge sind meist auch die Nasennebenhöhlen von chronischen bakteriellen Infektionen mit verstopfter Nase und Schnupfen betroffen.1,2
Couple

Symptome des Verdauungs­systems

Bei vielen Mukoviszidose-Patient*innen funktioniert die Bauchspeicheldrüse nicht richtig. Verdauungsenzyme gelangen nicht mehr ausreichend in den Darm.1,2

Die aufgenommene Nahrung kann nicht mehr normal verdaut und Nährstoffe können nicht in ausreichenden Mengen aufgenommen werden.2 Die Folgen: Bauchschmerzen, fettiger und übelriechender Stuhl, Durchfall oder auch Verstopfungen.1,2 In schwerwiegenden Fällen kann es zum Darmverschluss (Distales intestinales Obstruktions­syndrom; DIOS) kommen.2

Mangelernährung und Verdauungsstörungen führen – neben dem generell erhöhten Grundumsatz bei CF-Betroffenen durch erhöhte Atem­tätig­keit und Infektionen – häufig zu Untergewicht und auch zu einem Vitaminmangel, vor allem an fettlöslichen Vitaminen A, D, K und E.2

Dies kann oft zu Wachstumsstörungen (verzögerter Körperlängen- und ‑gewichtsentwicklung) führen.2 Ein andauernder Mangel an Vitamin D und Kalzium z. B. begünstigt Knochenerweichung (Rachitis) oder Knochenschwund (Osteoporose): Der Knochenaufbau und die Knochenstärke sind gestört, Knochen werden porös.2,4 Durch zu wenig sportliche Betätigung und Mangel an Sonnenlicht werden diese Symptome zusätzlich verstärkt.2 Außerdem treten bei Vitamin-A-Mangel langfristig Sehstörungen auf, während Vitamin-K-Mangel eine erhöhte Blutungsneigung mit sich bringt.5,6

Sonstige Symptome und Folge­erkrankungen

Erhöhte Salzkonzentration Salzkonzentration Salzkonzentration im Schweiß

Die Schweißdrüsen von Mukoviszidose-Betroffenen produzieren zu salzhaltigen Schweiß, vor allem auch bei körperlicher Anstrengung und Sport.2

Salzverlust­syndrom

Von einem Salz­verlust­syndrom spricht man, wenn dem Körper durch Schwitzen zu viel Salz verloren geht. Salzverlust tritt u. a. auch bei Durchfall auf, was für CF-Betroffene das Salzverlustsyndrom noch verstärken kann.1,2

Anzeichen eines erhöhten Salz­verlustes können u. a. Muskelschwäche und -krämpfe, erhöhte Atemfrequenz, Zittern, Schwindel, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und Bewusst­seins­trübung sein.7

CF-assoziierter Diabetes Diabetes Diabetes

Da bei zystischer Fibrose auch die Bauchspeicheldrüse beeinträchtigt ist (exokrine Pankreasinsuffizienz), ist bei fast jedem zweiten erkrankten Erwachsenen ab 40 Jahren ein Diabetes mellitus vorhanden.8 

In den meisten Fällen ist dieser mit der Mukoviszidose assoziiert und wird auch CF-assoziierter Diabetes (engl. cystic fibrosis related diabetes; CFRDM) bzw. auch Typ-3 CF-Diabetes genannt.2 

Durch die zunehmende Zerstörung der Bauchspeicheldrüse ist die Bildung und Freisetzung des lebenswichtigen Hormons Insulin in die Blutbahn beeinträchtigt.9

Verminderte Fruchtbarkeit Fruchtbarkeit Fruchtbarkeit

Der zähe Schleim beeinträchtigt auch die Funktion der innenliegenden Geschlechtsorgane.2

Bei CF-Patientinnen ist die Fruchtbarkeit reduziert, da die Verdickung des Schleims im Gebärmutterhals die Fortbewegung der Spermien beeinträchtigt.2 

 

Eine Schwangerschaft ist zwar prinzipiell möglich, doch das Risiko für Komplikationen ist erhöht. Aus diesem Grund ist bei Mukoviszidose-Patientinnen auf eine besonders sorgfältige und engmaschige medizinische Betreuung während der Schwangerschaft zu achten.10

Männliche CF-Patienten können in der Regel nicht auf natürlichem Wege Kinder zeugen.2 Das liegt daran, dass der Samenleiter verklebt bzw. unterbrochen ist.2 Spermien werden zwar ganz normal in den Hoden gebildet, können aber nicht in das Ejakulat gelangen.2 

Die Sexualität wird nicht von der Krankheit beeinflusst und mit etwas medizinischer Unterstützung kann man auch als CF-Betroffener Vater werden: Dazu werden die Spermien unmittelbar aus dem Hoden oder Nebenhoden entnommen und dann im Reagenzglas in die zuvor entnommene reife Eizelle der Frau injiziert.2 

War die Befruchtung erfolgreich, wird die sich teilende Eizelle in die Gebärmutter der Frau eingesetzt.10 Dieses Verfahren nennt sich intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI), und es werden in der Regel bis zu 50 % der Kosten von der gesetzlichen Krankenkasse bezahlt.10

Symptome im Säuglingsalter

Erste Anzeichen der Krankheit können sich schon kurz nach der Geburt zeigen. 

Zu den frühen Symptomen, die bereits im Säuglingsalter auftreten, zählen unter anderem ein Darmverschluss (Mekoniumileus) oder zäher, klebriger und übelriechender fetaler Stuhl.

Wenn Eltern ihr erkranktes Kind küssen, wird oft auch ein ungewöhn­lich salziger Schweiß festgestellt.

Obwohl Säuglinge mit zystischer Fibrose ständig Hunger haben und genügend trinken, nehmen sie aufgrund der Verdauungsstörung kaum zu. Die Folgen können Unterernährung und mangelndes Wachstum sein.

Häufig leidet das Kind unter Durchfall und schmerzhaften Blähungen, die für die Eltern zunächst nicht erklärbar sind.

Diagnose

Doctor
Bei der Mukoviszidose gibt es primär keine eindeutigen Symptome, die spezifisch auf die Erkrankung schließen lassen.12

Viele Symptome können anderen Erkrankungen wie Asthma oder Zöliakie zugeordnet werden, weshalb Erfahrungswerte und internationale Datenbanken zum Krankheitsverlauf bei der Diagnose zurate gezogen werden.12,13

Über die Zeit kann die Zahl der an den Organen auftretenden Symptome sowie die Schwere des Krankheitsverlaufs individuell auch sehr unterschiedlich sein.12

Eine Diagnose kann bereits über das Neugeborenenscreening erfolgen. Bei Verdacht auf Mukoviszidose erfolgt zunächst eine körperliche Untersuchung, gefolgt von verschiedenen Methoden zur Diagnose in spezialisierten Mukoviszidose-Zentren.12

Diagnoseverfahren

Neugeborenen- screening

Zum 1. September 2016 wurde ein generelles Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose eingeführt.14

Das heißt, dass jedes Neugeborene nach Einwilligung der Eltern auf diese angeborene Stoffwechselerkrankung im Rahmen des Neu­geborenen­screenings untersucht werden kann.

Dadurch soll bereits im Säuglingsalter eine Diagnose gestellt werden können, was eine frühzeitige Therapie ermöglicht, um das Fortschreiten der Mukoviszidose und dessen Folgeschäden zu verzögern oder sogar zu verhindern.12

Beim Neugeborenen­screening werden zwei Enzyme – das immunreaktive Trypsin (IRT) und das Pankreatitis-assoziierte Protein (PAP) – im Blut untersucht.14 Diese Enzyme sind bei Mukoviszidose erhöht, was auf die Erkrankung hindeuten kann.15

Eine weiterführende Diagnose wird unter folgenden Umständen empfohlen:15

  • wenn das Neugeborenenscreening positiv auf Mukoviszidose ausfällt
  • wenn bei Geschwistern Mukoviszidose vorliegt
  • bei mindestens einem weiteren klinischen Hinweis auf Mukoviszidose wie chronischer Husten, Verdauungsprobleme etc.

Weiterführende Diagnostikverfahren können von spezialisierten Mukoviszidose-Einrichtungen durchgeführt werden.12

Das heißt, dass jedes Neugeborene nach Einwilligung der Eltern auf diese angeborene Stoffwechselerkrankung im Rahmen des Neu­geborenen­screenings untersucht werden kann.

Dadurch soll bereits im Säuglingsalter eine Diagnose gestellt werden können, was eine frühzeitige Therapie ermöglicht, um das Fortschreiten der Mukoviszidose und dessen Folgeschäden zu verzögern oder sogar zu verhindern.12

Beim Neugeborenen­screening werden zwei Enzyme – das immunreaktive Trypsin (IRT) und das Pankreatitis-assoziierte Protein (PAP) – im Blut untersucht.14 Diese Enzyme sind bei Mukoviszidose erhöht, was auf die Erkrankung hindeuten kann.15

Eine weiterführende Diagnose wird unter folgenden Umständen empfohlen:15

  • wenn das Neugeborenenscreening positiv auf Mukoviszidose ausfällt
  • wenn bei Geschwistern Mukoviszidose vorliegt
  • bei mindestens einem weiteren klinischen Hinweis auf Mukoviszidose wie chronischer Husten, Verdauungsprobleme etc.

Weiterführende Diagnostikverfahren können von spezialisierten Mukoviszidose-Einrichtungen durchgeführt werden.12

Schweißtest

Besteht im Rahmen des Neugeborenen­screenings der Verdacht auf Mukoviszidose, soll ein Schweißtest zur Absicherung der Verdachtsdiagnose durchgeführt werden.

Der Schweißtest gilt als „Goldstandard“ unter den Diagnoseverfahren und sollte von erfahrenen CF-Ambulanzen durchgeführt werden.12,15

Bei der Untersuchung wird der Salzgehalt des Schweißes ermittelt, der bei Mukoviszidose typischerweise erhöht ist.12 Hierfür wird ein Wirkstoff (Pilocarpin) zusammen mit einem Mullläppchen auf den Unterarm aufgetragen.

Durch das Anlegen eines leichten elektrischen Stroms gelangt das Medikament in die Haut und regt die Schweißproduktion an. Der Test ist risikoarm, schmerzfrei und auch für Säuglinge ab dem 3. Lebens­tag, idealerweise jedoch ab dem 14. Lebenstag geeignet.15

Nach ca. 30 Minuten ist der Test bereits abgeschlossen und aus­reichend Schweiß gesammelt. Wenn bei mindestens zwei unabhängigen Messungen der Schweißchlorid-Wert deutlich erhöht ist (> 60 mml/L (Millimol pro Liter), dann gilt die Diagnose nach dem Neugeborenenscreening in der Regel als gesichert.15

Liegt der Wert unterhalb von 29 mmol/l, ist eine Mukoviszidose unwahrscheinlich.15 Liegt der Wert dazwischen, müssen weitere Diagnosemethoden hinzugezogen werden.15

Sowohl nach einem unklaren als auch bei einem positiven Schweiß­test wird anschließend ein Gentest empfohlen, um die Art der Mutation zu bestimmen.15

Gentest

Mit einem Gentest kann ermittelt werden, welcher Gendefekt am CFTR-Gen genau vorliegt – denn es sind heutzutage über 2000 verschiedene Mutationen bekannt.16

Die am häufigsten vorkommende Mutation wird F508del. genannt.16 Bei dieser Mutation fehlt ein bestimmter Baustein des Chloridkanals, wodurch es zur Fehlfunktion des Kanals kommt.

Nicht alle Mutationen führen zur gleichen Ausprägung der Mukoviszidose. Der normale Gentest berücksichtigt die häufigsten Mutationen bei Mukoviszidose.16

Da es Medikamente gibt, die nur bei bestimmten Mutationen eingesetzt werden können, ist ein Gentest sehr wichtig, um herauszufinden, ob diese Medikamente für die/den Erkrankte*n infrage kommen.16

Manchmal führen aber sowohl Schweiß- als auch Gentest zu keinem eindeutigen Ergebnis. In diesem Fall sollten elektrophysiologische Messungen wie eine Potentialdifferenzmessung durchgeführt werden.15

Eine humangenetische Beratung kann z. B. dann in Anspruch genommen werden, wenn eine erbliche Erkrankung wie z. B. Mukoviszidose bei sich selbst oder einem Familienangehörigen vermutet wird bzw. die Diagnose schon feststeht.16 Die Kranken­kassen übernehmen für gesetzlich Versicherte die Kosten.16

Häufig ist eine Testung auf die häufigsten Mutationen ausreichend.16 Spezielle, teurere Testverfahren, wie beispielsweise eine Gen­sequenzierung des CFTR, werden nicht immer von den Kranken­kassen übernommen.16 Daher sollte hier im Vorfeld bei der Kranken­kasse nachgefragt werden, ob die Kosten dafür erstattet werden.16

Potential­differenz­messung

Die Potentialdifferenzmessung stellt neben dem Gentest ein weiter­führendes Diagnose­verfahren dar.

Es basiert auf den elektrischen Eigenschaften von Salzionen.

Innerhalb und außerhalb einer Körperzelle baut sich eine elektrische Spannung zwischen unterschiedlich geladenen Ionen auf.

Da aufgrund des defekten Chloridkanals vermehrt negativ geladene Chloridionen in der Zelle verbleiben, kommt es zu einer erhöhten negativen Ladung in der Zelle. Dieser Ladungsunterschied zwischen Innen- und Außenseite der Körperzelle wird als Potentialdifferenz bezeichnet und kann mit Elektroden gemessen werden.17

Bei Mukoviszidose-Patient*innen ist diese Potentialdifferenz aufgrund der fehlerhaften CFTR-Kanäle, welche für den Transport von Chloridionen verantwortlich sind, anders als bei gesunden Menschen.17

Insgesamt gibt es zwei elektrophysiologische Messmethoden:17

  • Nasale Potentialdifferenzmessung (nPD)
    Bei dieser Methode werden über einen in die Nase eingeführten kleinen Schlauch die elektrischen Ströme an der Nasenschleimhaut gemessen. Dies ermöglicht eine Aussage über die Funktion der CFTR-Kanäle.
  • Intestinale Kurzschlussstrommessung (ICM)
    Bei dieser Methode wird ein kleines Stück Schleimhaut aus dem Enddarm entnommen, das dann in einer speziellen Messkammer untersucht wird.

Beide Methoden sind schmerzfrei und erlauben eine relativ sichere Diagnosestellung oder den Ausschluss einer Mukoviszidose. Doch sie sind aufwändig und daher nur wenigen Zentren vorbehalten.17

Insgesamt können beide Methoden ab dem Schulkindalter zuverlässig durchgeführt werden.

Innerhalb und außerhalb einer Körperzelle baut sich eine elektrische Spannung zwischen unterschiedlich geladenen Ionen auf.

Da aufgrund des defekten Chloridkanals vermehrt negativ geladene Chloridionen in der Zelle verbleiben, kommt es zu einer erhöhten negativen Ladung in der Zelle. Dieser Ladungsunterschied zwischen Innen- und Außenseite der Körperzelle wird als Potentialdifferenz bezeichnet und kann mit Elektroden gemessen werden.17

Bei Mukoviszidose-Patient*innen ist diese Potentialdifferenz aufgrund der fehlerhaften CFTR-Kanäle, welche für den Transport von Chloridionen verantwortlich sind, anders als bei gesunden Menschen.17

Insgesamt gibt es zwei elektrophysiologische Messmethoden:17

  • Nasale Potentialdifferenzmessung (nPD)
    Bei dieser Methode werden über einen in die Nase eingeführten kleinen Schlauch die elektrischen Ströme an der Nasenschleimhaut gemessen. Dies ermöglicht eine Aussage über die Funktion der CFTR-Kanäle.
  • Intestinale Kurzschlussstrommessung (ICM)
    Bei dieser Methode wird ein kleines Stück Schleimhaut aus dem Enddarm entnommen, das dann in einer speziellen Messkammer untersucht wird.

Beide Methoden sind schmerzfrei und erlauben eine relativ sichere Diagnosestellung oder den Ausschluss einer Mukoviszidose. Doch sie sind aufwändig und daher nur wenigen Zentren vorbehalten.17

Insgesamt können beide Methoden ab dem Schulkindalter zuverlässig durchgeführt werden.

REFERENZEN

1. Lungeninformationsdienst: Was ist Mukoviszidose? Helmholtz-Zentrum München. URL: https://www.lungeninformationsdienst.de/krankheiten/mukoviszidose/grundlagen/index.html 
(zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

2. Mukoviszidose e. V.: Mukoviszidose. Ursache, Krankheitsbild und Therapie. Informationen für Patienten, Angehörige und Interessierte. 2018. URL: https://www.muko.info/fileadmin/user_upload/mediathek/erkrankung/cf_basisbroschuere.pdf
(zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

3. Universitätsklinikum Jena: Mukoviszidose (Cystische Fibrose/CF). Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Jena. URL: https://www.uniklinikum-jena.de/htchirurgie/Thoraxchirurgie/Mukoviszidose.html 
(zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

4. Mukoviszidose e. V.: muko.information. Osteoporose bei Mukoviszidose. URL: https://www.muko.info/fileadmin/user_upload/mediathek/sport_ernaehrung/broschuere_osteoporose.pdf 
(zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

5. Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE): Ausgewählte Fragen und Antworten zu Vitamin A. URL: https://www.dge.de/index.php?id=1378 
(zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

6. Oehme, P. et al.: Vitamin K und seine Funktionen im Körper. Pharmazeutische Zeitung. URL: https://www.pharmazeutische-zeitung.de/inhalt-31-2004/pharm7-31-2004/
(zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

7. Mukoviszidose e. V.: Welche Symptome können bei Mukoviszidose auftreten? URL: https://www.muko.info/informieren/ueber-die-erkrankung/symptome 
(zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

8. Nährlich, L., Burkhart, M. und Wosniok, J.: Deutsches Mukoviszidose-Register. Berichtsband 2019. URL: https://www.muko.info/fileadmin/user_upload/angebote/qualitaetsmanagement/register/berichtsbaende/berichtsband_2019.pdf 
(zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

9. Deutsche Diabetes-Hilfe: Cystische Fibrose (Mukoviszidose). URL: https://www.diabetesde.org/ueber_diabetes/was_ist_diabetes_/diabetes_lexikon/cystische-fibrose-mukoviszidose 
(zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

10. Mukoviszidose e. V.: Kinderwunsch. URL: https://www.muko.info/informieren/fuer-betroffene/kinderwunsch 
(zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

11. Bundesärztekammer: Patienteninformation Mukoviszidose. 2014. URL: https://www.bundesaerztekammer.de/fileadmin/user_upload/downloads/kip-mukoviszidose.pdf 
(zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

12. Mukoviszidose e. V.: Mukoviszidose. Ursache, Krankheitsbild und Therapie. Informationen für Patienten, Angehörige und Interessierte. 2018. URL: https://www.muko.info/fileadmin/user_upload/mediathek/erkrankung/cf_basisbroschuere.pdf (zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

13. Lungeninformationsdienst: Was ist Mukoviszidose? Helmholtz-Zentrum München. URL: https://www.lungeninformationsdienst.de/krankheiten/mukoviszidose/grundlagen/index.html (zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

14. Nährig, S., Chao, CM. und Nährlich, L.: Mukoviszidose – Diagnose und Therapie. Deutsches Ärzteblatt International 2017; 114: 564–574.

15. Lungeninformationsdienst: Mukoviszidose: Diagnose. Helmholtz-Zentrum München. URL: https://www.lungeninformationsdienst.de/krankheiten/mukoviszidose/diagnose/ (zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

16. Mukoviszidose e. V.: Gentest. URL: https://www.muko.info/informieren/ueber-die-erkrankung/diagnostik/gentest/ (zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).

17. Mukoviszidose e. V.: Messungen der Potentialdifferenz.“ URL: https://www.muko.info/informieren/ueber-die-erkrankung/diagnostik/potentialdifferenzmessungen (zuletzt aufgerufen am 05.03.2021).